Tumor

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 60 (2023) Cite este artigo

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Continua a haver uma necessidade de ligantes específicos para o câncer que possam fornecer uma ampla variedade de cargas terapêuticas. Os ligantes que demonstram a especificidade do tumor e a capacidade de mediar a absorção celular eficiente de uma terapêutica são essenciais para expandir as terapias direcionadas. Relatamos anteriormente a seleção de um peptídeo de uma biblioteca de peptídeos usando uma linha celular de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) como alvo. Aqui, otimizamos nosso peptídeo principal por meio de uma série de modificações químicas, incluindo truncamentos, capeamento N-terminal e alterações na valência. O peptídeo de 10 aminoácidos resultante tem uma afinidade de <40 nM em quatro linhagens de células NSCLC diferentes como um monômero e é estável no soro humano por >48 h. O peptídeo internaliza-se rapidamente após a ligação celular e trafega para o lisossomo. O peptídeo se dirige a um tumor em um modelo animal e é retido por até 72 h. É importante ressaltar que demonstramos que o peptídeo pode fornecer a proteína citotóxica saporina especificamente para células cancerígenas in vitro e in vivo, resultando em um agente anticancerígeno eficaz.

Apesar de um declínio em novos casos nos últimos 30 anos, o câncer de pulmão ainda é responsável por cerca de 20% das mortes relacionadas ao câncer na América1. A triagem de fumantes com tomografia computadorizada espiral de baixa dose melhorou a detecção, mas apenas 17% dos cânceres de pulmão são detectados em um estágio localizado. Terapias mais recentes mudaram o foco para tratamentos molecularmente guiados que dependem do genótipo e/ou fenótipo do tumor2. Uma dessas classes terapêuticas é o conjugado anticorpo-droga (ADCs). Os anticorpos servem como sistemas de entrega visando receptores de superfície celular cuja expressão é regulada positivamente em um tumor, mas tem expressão insignificante em células normais. Os anticorpos monoclonais devem exibir alta especificidade celular para evitar a entrega em células normais. Além disso, eles devem internalizar na célula para entregar a carga tóxica. Devido à especificidade do anticorpo para células cancerígenas, drogas muito tóxicas para serem administradas sistemicamente podem ser utilizadas como ADCs. A aprovação de Kadcyla®3, um anticorpo anti-HER2 conjugado com entansina, e Adcetris4,5, um anticorpo anti-CD30 conjugado com monometil auristatina, revigorou o desenvolvimento do ADC. Desde 2017, oito ADCs receberam aprovação do FDA6,7,8. No entanto, até o momento, não há ADCs aprovados para o tratamento do câncer de pulmão9.

Os peptídeos oferecem uma classe alternativa de moléculas direcionadas ao câncer. Os peptídeos rivalizam com os anticorpos em afinidade e especificidade. Eles são mais fáceis de produzir e podem ser modificados regioespecificamente para transportar uma variedade de cargas, incluindo bioterapêuticos macromoleculares. A biopanning de exibição de fagos tem sido empregada para selecionar ligantes peptídicos para novos biomarcadores presentes no câncer10. Anteriormente, isolamos um peptídeo de uma biblioteca de peptídeos exibidos em fagos por biopanning na linha celular NSCLC HCC1511. Este peptídeo, agora referido como MGS4 (anteriormente HCC15.2) internaliza em ~ 54% (21/39) das linhas de NSCLC testadas e se liga a 24% (14/59) de amostras de biópsia de NSCLC humano fixadas em um microarranjo de tecido. A falta de internalização em células epiteliais brônquicas humanas imortalizadas, mas não transformadas, bem como a falta de ligação a amostras de tecido pulmonar adjacente normal nos microarrays de tecido estabelecem a especificidade deste peptídeo para células cancerígenas versus tecidos pulmonares normais. Como tal, o MGS4 é uma molécula de direcionamento promissora para a entrega de citotóxicos a um subconjunto de cânceres. Aqui, otimizamos nosso peptídeo principal por meio de uma série de modificações químicas para criar um peptídeo de alta afinidade que seja estável no soro e capaz de fornecer carga intracelularmente às células cancerígenas. O peptídeo resultante abriga um tumor NSCLC em um modelo animal. É importante ressaltar que demonstramos que o MGS4 otimizado pode fornecer a proteína citotóxica saporina especificamente para células cancerígenas in vitro e in vivo, resultando em um agente anticancerígeno eficaz.