Desenvolvimento de uma ciclodextrina ternária

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1234 (2022) Cite este artigo

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Projetar funcionalidades úteis em antibióticos antigos clinicamente validados promete fornecer a solução mais econômica para a falta global de antibióticos eficazes, como sem dúvida uma séria ameaça à saúde. Aqui, mostramos que o uso da química de superfície do ciclo da ciclodextrina (βCD) e da arginina (arg) como ligante fornece um complexo antibiótico ternário mais estável (βCD-arg-cpx). Em contraste com os clássicos complexos de inclusão menos estáveis, que apenas modificam a solubilidade do antibiótico, o complexo ternário aqui apresentado é mais estável e controla a liberação do fármaco. Os componentes do complexo intensificam as interações com as membranas bacterianas e aumentam a disponibilidade da droga dentro das células bacterianas, melhorando assim sua eficácia antimicrobiana e perfil de segurança. Os antibióticos multifuncionais, formulados como sistemas de administração de fármacos per se, que levam o fármaco ao local de ação, maximizam sua eficácia e fornecem detectabilidade óptica, são vistos como o futuro na luta contra infecções. Seu papel como uma ferramenta contra cepas multirresistentes permanece como um desafio interessante aberto para novas pesquisas.

A diminuição de antimicrobianos eficazes representa uma ameaça muito séria para a saúde global no mundo moderno, como a Organização Mundial da Saúde apontou recentemente1. Apenas alguns novos antibióticos chegaram ao mercado nas últimas décadas, e nenhuma classe completamente nova de antibióticos foi descoberta desde 19802. Com custos enormes e benefícios imprevisíveis e de curto prazo, a descoberta de novos antibióticos não é uma grande prioridade para a indústria farmacêutica2,3. Reaproveitar, reprofilar ou reutilizar medicamentos aprovados clinicamente tem vantagens importantes em tempo e custo sobre a descoberta de novos candidatos a medicamentos, especialmente em situações emergentes como pandemias4,5. Os benefícios críticos são um perfil de segurança previsível, conhecimento prévio sobre procedimentos de fabricação, protocolos de teste estabelecidos, requisitos regulamentares mais diretos e períodos de colocação no mercado mais curtos, entre muitos outros6,7. Portanto, não surpreende que aproximadamente um terço de todos os medicamentos aprovados na última década tenham sido reaproveitados medicamentos antigos, que respondem por 25% da receita da indústria farmacêutica7,8. Grande parte do esforço na atual linha de antibióticos pré-clínicos está focada na modificação de antibióticos antigos para aumentar sua eficácia, particularmente em sinergia com outros medicamentos ou componentes auxiliares não medicamentosos9,10. Os principais desafios científicos para alcançar isso são a penetração limitada, efluxo e toxicidade associados ao tratamento de altas doses9,10.

Uma abordagem simples e muito eficaz para redesenhar antibióticos antigos inclui a formação de complexos instáveis ​​que modificam propriedades como solubilidade, estabilidade, biodisponibilidade e permeabilidade, influenciando diretamente seu resultado terapêutico. Nesse contexto, as ciclodextrinas (CDs) são particularmente aplicáveis11,12. Com uma estrutura de cone truncado, eles possuem uma casca hidrofílica (com 7 grupos primários orientados para a borda estreita e 14 grupos hidroxila de açúcar secundários orientados para a borda mais larga do cone, no caso de β-CD) e um núcleo hidrofóbico (com um esqueleto de carbono de 7 unidades de glicopiranose que compõem a estrutura de β-CD) disponível para interações com moléculas de drogas11,13,14. Mais comumente, os antibióticos são formulados como complexos de inclusão quando a parte hidrofóbica do fármaco interage com a área central hidrofóbica interna da CD, o que consequentemente aumenta sua solubilidade várias vezes11. Esta abordagem foi aplicada a vários antibióticos (β-lactâmicos, microlídeos, fluoroquinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas e aminoglicosídeos), e suas concentrações inibitórias mínimas (MICs) foram reduzidas em fatores de 2 para mais de 10.011. processo, e o complexo CD-fármaco hospedeiro-hóspede está em equilíbrio com o fármaco livre sem ligação química12. Essa abordagem torna-se ainda mais eficaz se o excipiente CD for combinado com componentes auxiliares especialmente selecionados (como polímeros hidrofílicos, aminoácidos ou hidroxiácidos) para formar complexos ternários15,16,17,18. A parte hidrofóbica do fármaco forma um complexo de inclusão CD-fármaco, enquanto a parte hidrofílica sofre simultaneamente uma reação ácido-base com o componente auxiliar para formar um sal.